Hipersensibilidade

Edição atual tal como 12h43min de 30 de Setembro de 2009

Texto de Viviane Teixeira

Hipersensibilidade

O ambiente em que vivemos proporciona o contato com diversas substâncias, comumente chamadas de antígenos, capazes de produzir uma resposta imune no organismo. Essas reações imunológicas podem gerar não somente proteção contra agentes lesivos, mas também efeitos deletérios em virtude de uma resposta inadequada, descrita como reação de hipersensibilidade.Essa resposta é desencadeada pela interação entre antígenos, endógenos (reações imunes anti-self e auto-imune) ou exógenos, e anticorpos ou por meio de mecanismos imunes celulares.

A classificação de Gell e Coombs divide as reações de Hipersensibilidade nos tipos I, II, III e IV, de acordo com o mecanismo envolvido.

Hipersensibilidade imediata – tipo I

Reações vascular e muscular lisa rápidas mediadas por anticorpos Ig-E e por mastócitos ou basófilos, geralmente seguida por inflamação. Ocorre em indivíduos sujeitos a exposições subseqüentes de determinado antígeno ao qual foi previamente sensibilizado e é conhecida como “alergia” ou “atopia”, afetando cerca de 20% da população, dentre os quais 50% apresentam histórico familiar positivo.

Outro tipo de hipersensibilidade tipo I é a anafilaxia (Local ou Sistêmica), forma bastante grave que pode acarretar prurido, urticária e eritema cutâneo, seguidos de contração acentuada dos brônquios e dificuldade respiratória, em especial em virtude do edema de laringe, que gera também rouquidão. Além dos sintomas citados, em geral podem ocorrer vômitos, cólicas abdominais e diarréia. O choque pode ocorrer mesmo com quantidades bastante diminuidas de antígeno, já que a intensidade da resposta depende do nível de sensibilização do organismo.

Mecanismo

1. Primeiro contato com o antígeno

2. Apresentação para LT-NK

3. Produção de IFN-γ para estimulação de macrófagos

4. Macrófagos ativados, mas sem estímulo para produção de IL-12

5. Sem IL-12 = estímulo para células TCD4+ liberarem IL-4

6. Estímulo para diferenciação de células T em Th2

7. Liberação de citocinas por LTh2 ( IL-4, IL-10, IL-13 = inibição da ativação de macrófagos; IL-5 = ativação de eosinófilos; IL-4 e IL-13 = estímulo para produção de Ig-E)

8. Ligação de Ig-E ao receptor FcεRI nos mastócitos = sensibilização.

9. Contatos subseqüentes com o alérgeno

10. Ligação do antígeno ao Ig-E acoplado ao receptor Fc

11. Entrecruzamento dessas moléculas, desencadeando sinais bioquímicos das cadeias transdutoras de sinais de FcεRI.

12. 3 respostas principais no mastócito:

• Desgranulação

• Síntese e secreção de mediadores lipídicos

• Síntese e secreção de citocinas

MEDIADORES PRIMÁRIOS

1. Aminas vasoativas:

- Histamina: broncoconstricção intensa, aumento da permeabilidade vascular e da secreção por glândulas nasais, brônquicas e gástricas.

- Adenosina: broncoconstricção, aumento da liberação de mediadores por mastócitos e inibição da agregação plaquetária.

2. Mediadores quimiotáticos: para quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos.

3. Enzimas: na matriz do grânulo, geram cininas e componentes ativados do complemento, como C3a. Incluem proteases, como quimase e triptase.

4. Proteoglicanas: utilizados para armazenamento e condicionamento de outros mediadores nos grânulos. Exemplos: heparina e sulfato de condroitina.

MEDIADORES SECUNDÁRIOS

1. Leucotrienos: C4 e D4 = Muito vasoativos e espasmogênicos (bem mais que a histamina). B4 = quimiotático para neutrófilos, eosinófilos e monócitos.

2. Prostaglandina D2: é o mais abundante derivado da via da COX, causa broncoespasmo intenso e aumenta a produção de muco.

3. FAP: Produto derivado da ativação da Fosfolipase A2, mas não é proveniente do Ácido Araquidônico. Causa: Broncoconstricção, agregação plaquetária, liberação de histamina, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação, além de ser quimiotático para neutrófilos e eosinófilos.

4. Citocinas: TNF-α, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e GM-CSF para recrutamento e ativação de células inflamatórias.

EOSINÓFILOS

1. Produção de proteína básica principal e proteína catiônica dos eosinófilos, as quais são tóxicas para as células epiteliais.

2. Produção de Leucotrieno C4 e FAP.

3. Ativação direta de mastócitos para liberação de mediadores.

Hipersensibilidade Mediada por Anticorpos - Tipo II

A Hipersensibilidade do tipo II é mediada por anticorpos contra antígenos intrínsecos (gerados pela modificação da superfície celular ou de antígenos associados a matriz, com conseqüente formação de epítopos que provocarão uma resposta pelo sistema imune do organismo) ou extrínsecos (antígenos extrínsecos, processados pela célula e incorporados à superfície celular), com lesão celular mediada pela ativação do complemento e citotoxicidade celular.

São exemplos de situações em que há ocorrência desse tipo de hipersensibilidade: Reações transfusionais; Eritroblastose fetal; Anemia Hemolítica, agranulocitose ou trombocitopenia auto-imunes; pênfigo vulvar e certas reações medicamentosas.

Mecanismo

1. Anticorpos: Lise direta.

Imunoglobulinas IgM ou IgG reagem contra antígenos de superfície, levando à ativação do sistema complemento, que promove a montagem do complexo de ataque à membrana (C5-9), o qual levará à formação de furos em sua superfície e, conseqüentemente, à perda de sua integridade.

2. Anticorpos: Opsonização.

Ocorre opsonização da célula por meio da ligação dos anticorpos ou do fragmento C3b à superfície celular e, assim, estímulo à fagocitose.

3. Citotoxicidade Celular dependente de anticorpos.

Lise celular sem fagocitose, não-dependente do complemento, que ocorre por meio da interação entre o receptor para Fc de leucócitos não-sensibilizados e a porção Fc de IgG em células alvo revestidas com baixas concentrações desses anticorpos. Em certos casos, o anticorpo IgE também pode ser utilizado. É relevante para destruição de parasitas ou células tumorais e para a rejeição de enxertos.

Hipersensibilidade Mediada por Imunocomplexos - Tipo III

Hipersensibilidade tipo III é uma reação gerada pela deposição de complexos antígeno-anticorpo solúveis, com IgG de alta afinidade, os quais são capazes de ativar o sistema complemento e gerar, assim, lesão tecidual. O antígeno pode ser exógeno (proteínas estranhas, bactérias e vírus) ou endógeno, também chamado de self (componentes residuais do sangue ou componentes antigênicos em células ou tecidos), e a reação pode ser dividida em dois tipos: generalizada ou localizada.

Doença Sistêmica por Imunocomplexo

1. Primeira Fase: O antígeno na circulação entra em contato com células imunocompetentes, levando à produção de anticorpos (IgG ou IgM) após 5 dias. É formado, então, o imunocomplexo.

2. Segunda Fase: Deposição dos complexos em vários tecidos, o que será influenciado pelo tamanho dos imunocomplexos e pelo estado funcional do sistema fagocitário. Complexos grandes, com maior quantidade de anticorpos, são removidos mais rapidamente pelos fagócitos, o que os torma mais inofensivos. Complexos pequenos ou intermediários são considerados mais patogênicos, circulam durante maior tempo e possuem menor avidez de ligação com fagócitos.

A deposição também é influenciada por outros fatores, como: carga dos imunocomplexos, valência do Ag, avidez do anticorpo, afinidade do Ag por vários componentes teciduais, estrutura tridimensional dos complexos e fatores hemodinâmicos.

Imunocomplexos induzem a liberação de mediadores vasoativos e citocinas pela ligação a receptores Fc ou C3b nas células inflamatórias, o que gera aumento da permeabilidade vascular e permite que os complexos deixem a microcirculação e se depositem dentro ou fora da parede vascular.

3. Terceira Fase: Ocorrência de reações inflamatórias em áreas dispersas por todo o corpo po volta de 10 dias após contato com o antígeno, o que pode ser evidenciado pela presença de febre, urticária ,artralgia, aumento de linfonodos e proteinúria (observada em geral pelo paciente sob a forma de "urina espumosa").

MECANISMO DA LESÃO

1. Ativação da cascata do complemento

- Liberação de C3b para opsonização e posterior fagocitose de partículas e organismos.

- Produção de quimiotaxinas para migração de leucócitos PMN e monócitos (fragmentos de C5, C5b67).

- Liberação de anafilotoxinas, C3a e C5a, que geram aumento da permeabilidade vascular e contração do músculo liso.

- Formação do complexo de ataque à membrana (C5-9), o qual debilita a integridade de sua superfície e leva à lesão ou, até mesmo, citólise.

2. Ativação de neutrófilos e macrófagos

Ocorre por meio de ligação de diversas moléculas de receptores de Fc de neutrófilos e macrófagos à porção Fc das IgG em complexo com o antígeno, mesmo na ausência de complemento, o que à fagocitose desses imunocomplexos com liberação ou geração de diversas substâncias, como prostaglandinas, peptídeos vasoativos, quimiotaxinas e enzimas lisossômicas, além de radicais livres de Oxigênio, liberados por neutrófilos, que geram lesão tecidual. Há ainda o estímulo à agregação de plaquetas e ativação ddo fator de Hageman, o que propicia a formação de microtrombos e aumento do processo inflamatório, fatores esses responsáveis por quadros de glomerulonefrite, vasculite e artrite.

OBS: Durante a fase ativa da doença, o consumo de complemento diminui os níveis séricos!

Doença Local por Imunocomplexo

Também chamada de Reação de Arthus, é caracterizada pela deposição local em determinados órgãos (como rim, articulação e pequenos vasos sanguíneos da pele) e desenvolve-se durante algumas horas, atingindo o auge de 4 a 10 horas, o que é caracterizado por área de edema visível, hemorragia intensa e, às vezes, ulceração.

Hipersensibilidade Mediada por Células - Tipo IV

Reações de Hipersensibilidade do tipo IV, também chamadas de tardias, são mediadas por células T antígeno-específicas, TCD4+ e TCD8+, e tem grande importância no combate a patógenos intracelulares, estando também relacionadaà rejeição de transplantes e imunidade tumoral. Além disso, pode gerar processos patogênicos, como a dermatite de contato.

Mecanismo

1. Captura e processamento do antígeno por macrófagos, seguidos por liberação de IL-12 para estimulação da diferenciação de células T CD4+ em células Th1 efetoras capazes de reconhecer o antígeno, além de ser também um potente indutor de secreção de IFN-γ por células T e NK.

2. As células Th1 liberam citocinas, em especial IFN-γ, que recrutam macrófagos e os ativam:

- Maior capacidade de fagocitose e destruição de microorganismos

- Maior expressão de MHC II na superfície, o que facilita a apresentação antigênica

- Maior capacidade de destruição de células tumorais

- Secreção de fatores de crecimento polipeptídico de fibroblastos e síntese de colágeno.

Outras citocinas também importantes para essa reação:

IL-2: Proliferação autócrina e parácrina de células T.

TNF-α e Linfotoxina: Maior secreção de prostaciclina (que atua aumentando o fluxo sanguíneo e a vasodilatação local); Maior expressão de selectina E para fixação de monócitos e linfócitos; Indução e secreção de fatores quimiotáticos de baixo peso molecular, como IL-8.

3.Citotoxicidade mediada por células T: Linfócitos T citotóxicos dirigidos contra antígenos de histocompatibilidade na superfície celular por meio de receptores RCT geram destruição celular por dois mecanismos diferentes:

- Destruição dependente de perfurina-granzima: formação de "furos" que permitem a entrada de água na célula levando à lise osmótica. As granzimas são proteases que ativam a apoptose e são entregues à célula-alvo por meio dos poros gerados pela perfurina.

- Destruição dependente de Fas-Ligante de Fas, cuja interação gera apoptose na célula-alvo.

BIBLIOGRAFIA

Patologia Estrutural e Funcional - Robbins, 6a edição

Textbook of Medicine - CECIL, 22nd edition