Texto de Viviane Teixeira
Hipersensibilidade
O ambiente em que vivemos proporciona o contato com diversas substâncias, comumente chamadas de antígenos, capazes de produzir uma resposta imune no organismo. Essas reações imunológicas podem gerar não somente proteção contra agentes lesivos, mas também efeitos deletérios em virtude de uma resposta inadequada, descrita como reação de hipersensibilidade.Essa resposta é desencadeada pela interação entre antígenos, endógenos (reações imunes anti-self e auto-imune) ou exógenos, e anticorpos ou por meio de mecanismos imunes celulares.
A classificação de Gell e Coombs divide as reações de Hipersensibilidade nos tipos I, II, III e IV, de acordo com o mecanismo envolvido.
| Hipersensibilidade imediata – tipo I | Liberação de substâncias vasoativas e espasmogênicas e
citocinas pro-inflamatórias, como mediadores de mastócitos, causando reação patológica. Em geral desencadeada pela produção de anticorpo Ig-E contra antígenos ambientais e sua ligação aos receptores Fc em mastócitos nos diversos tecidos. 'Ex: Anafilaxia, algumas formas de asma brônquica |
| Doenças mediadas por anticorpos – tipo II | Anticorpos direcionados contra antígenos presentes em superfícies
celulares, receptores ou matriz celular podem gerar lesões de forma direta em células, predispondo-as a fagocitose ou lise, ou prejudicar suas funções. 'Ex: Anemia hemolítica auto-imune, eritroblastose fetal, síndrome de Goodpasture |
| Doenças de Imunocomplexo - tipo III | Anticorpos contra antígenos solúveis formam imunocomplexos, que podem se
depositar nos vasos sanguíneos em vários tecidos e causar inflamação e lesão tecidual, primariamente pela ativação do complemento, cujas frações serão responsáveis pela quimiotaxia de neutrófilos. Ex: Reação de Arthus, doença do soro, LES |
| Hipersensibilidade mediada por células – tipo IV | Resultante das reações dos linfócitos T sensibilizados, que geram lesão
celular e tecidual, geralmente contra antígenos próprios no organismo. Ex: tuberculose, dermatite de contato, rejeição a transplante |
Tabela de conteúdo |
Reações vascular e muscular lisa rápidas mediadas por anticorpos Ig-E e por mastócitos ou basófilos, geralmente seguida por inflamação. Ocorre em indivíduos sujeitos a exposições subseqüentes de determinado antígeno ao qual foi previamente sensibilizado e é conhecida como “alergia” ou “atopia”, afetando cerca de 20% da população, dentre os quais 50% apresentam histórico familiar positivo.
Outro tipo de hipersensibilidade tipo I é a anafilaxia (Local ou Sistêmica), forma bastante grave que pode acarretar prurido, urticária e eritema cutâneo, seguidos de contração acentuada dos brônquios e dificuldade respiratória, em especial em virtude do edema de laringe, que gera também rouquidão. Além dos sintomas citados, em geral podem ocorrer vômitos, cólicas abdominais e diarréia. O choque pode ocorrer mesmo com quantidades bastante diminuidas de antígeno, já que a intensidade da resposta depende do nível de sensibilização do organismo.
1. Primeiro contato com o antígeno
2. Apresentação para LT-NK
3. Produção de IFN-γ para estimulação de macrófagos
4. Macrófagos ativados, mas sem estímulo para produção de IL-12
5. Sem IL-12 = estímulo para células TCD4+ liberarem IL-4
6. Estímulo para diferenciação de células T em Th2
7. Liberação de citocinas por LTh2 ( IL-4, IL-10, IL-13 = inibição da ativação de macrófagos; IL-5 = ativação de eosinófilos; IL-4 e IL-13 = estímulo para produção de Ig-E)
8. Ligação de Ig-E ao receptor FcεRI nos mastócitos = sensibilização.
9. Contatos subseqüentes com o alérgeno
10. Ligação do antígeno ao Ig-E acoplado ao receptor Fc
11. Entrecruzamento dessas moléculas, desencadeando sinais bioquímicos das cadeias transdutoras de sinais de FcεRI.
12. 3 respostas principais no mastócito:
MEDIADORES PRIMÁRIOS
1. Aminas vasoativas:
- Histamina: broncoconstricção intensa, aumento da permeabilidade vascular e da secreção por glândulas nasais, brônquicas e gástricas.
- Adenosina: broncoconstricção, aumento da liberação de mediadores por mastócitos e inibição da agregação plaquetária.
2. Mediadores quimiotáticos: para quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos.
3. Enzimas: na matriz do grânulo, geram cininas e componentes ativados do complemento, como C3a. Incluem proteases, como quimase e triptase.
4. Proteoglicanas: utilizados para armazenamento e condicionamento de outros mediadores nos grânulos. Exemplos: heparina e sulfato de condroitina.
MEDIADORES SECUNDÁRIOS
1. Leucotrienos: C4 e D4 = Muito vasoativos e espasmogênicos (bem mais que a histamina).
B4 = quimiotático para neutrófilos, eosinófilos e monócitos.
2. Prostaglandina D2: é o mais abundante derivado da via da COX, causa broncoespasmo intenso e aumenta a produção de muco.
3. FAP: Produto derivado da ativação da Fosfolipase A2, mas não é proveniente do Ácido Araquidônico. Causa: Broncoconstricção, agregação plaquetária, liberação de histamina, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação, além de ser quimiotático para neutrófilos e eosinófilos.
4. Citocinas: TNF-α, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e GM-CSF para recrutamento e ativação de células inflamatórias.
EOSINÓFILOS
1. Produção de proteína básica principal e proteína catiônica dos eosinófilos, as quais são tóxicas para as células epiteliais.
2. Produção de Leucotrieno C4 e FAP.
3. Ativação direta de mastócitos para liberação de mediadores.
A Hipersensibilidade do tipo II é mediada por anticorpos contra antígenos intrínsecos (gerados pela modificação da superfície celular ou de antígenos associados a matriz, com conseqüente formação de epítopos que provocarão uma resposta pelo sistema imune do organismo) ou extrínsecos (antígenos extrínsecos, processados pela célula e incorporados à superfície celular), com lesão celular mediada pela ativação do complemento e citotoxicidade celular.
São exemplos de situações em que há ocorrência desse tipo de hipersensibilidade: Reações transfusionais; Eritroblastose fetal; Anemia Hemolítica, agranulocitose ou trombocitopenia auto-imunes; pênfigo vulvar e certas reações medicamentosas.
1. Anticorpos: Lise direta.
Imunoglobulinas IgM ou IgG reagem contra antígenos de superfície, levando à ativação do sistema complemento, que promove a montagem do complexo de ataque à membrana (C5-9), o qual levará à formação de furos em sua superfície e, conseqüentemente, à perda de sua integridade.
2. Anticorpos: Opsonização.
Ocorre opsonização da célula por meio da ligação dos anticorpos ou do fragmento C3b à superfície celular e, assim, estímulo à fagocitose.
3. Citotoxicidade Celular dependente de anticorpos.
Lise celular sem fagocitose, não-dependente do complemento, que ocorre por meio da interação entre o receptor para Fc de leucócitos não-sensibilizados e a porção Fc de IgG em células alvo revestidas com baixas concentrações desses anticorpos. Em certos casos, o anticorpo IgE também pode ser utilizado. É relevante para destruição de parasitas ou células tumorais e para a rejeição de enxertos.
Hipersensibilidade tipo III é uma reação gerada pela deposição de complexos antígeno-anticorpo solúveis, com IgG de alta afinidade, os quais são capazes de ativar o sistema complemento e gerar, assim, lesão tecidual. O antígeno pode ser exógeno (proteínas estranhas, bactérias e vírus) ou endógeno, também chamado de self (componentes residuais do sangue ou componentes antigênicos em células ou tecidos), e a reação pode ser dividida em dois tipos: generalizada ou localizada.
1. Primeira Fase: O antígeno na circulação entra em contato com células imunocompetentes, levando à produção de anticorpos após 5 dias. É formado, então, o imunocomplexo.
2. Segunda Fase: Deposição dos complexos em vários tecidos, o que será influenciado pelo tamanho dos imunocomplexos e pelo estado funcional do sistema fagocitário. Complexos grandes, com maior quantidade de anticorpos, são removidos mais rapidamente pelos fagócitos, o que os torma mais inofensivos. Complexos pequenos ou intermediários são considerados mais patogênicos, circulam durante maior tempo e possuem menor avidez de ligação com fagócitos.
A deposição também é influenciada por outros fatores, como: carga dos imunocomplexos, valência do Ag, avidez do anticorpo, afinidade do Ag por vários componentes teciduais, estrutura tridimensional dos complexos e fatores hemodinâmicos.
Imunocomplexos induzem a liberação de mediadores vasoativos e citocinas pela ligação a receptores Fc ou C3b nas células inflamatórias, o que gera aumento da permeabilidade vascular e permite que os complexos deixem a microcirculação e se depositem dentro ou fora da parede vascular.
3. Terceira Fase: Ocorrência de reações inflamatórias em áreas dispersas por todo o corpo po volta de 10 dias após contato com o antígeno, o que pode ser evidenciado pela presença de febre, urticária ,artralgia, aumento de linfonodos e proteinúria (observada em geral pelo paciente sob a forma de "urina espumosa").
MECANISMO DA LESÃO