Texto de Raimundo Luiz da Silveira Neto
Insuficiência Renal Crônica
Os rins desempenham uma série de funções no organismo: eliminam as toxinas advindas do metabolismo, regulam as concentrações dos eletrólitos, o volume extracelular, o pH sanguíneo e a pressão arterial. Os rins têm ainda importante função endócrina, sendo responsáveis pela síntese da eritropoietina e pela síntese da forma ativada da vitamina D. A insuficiência renal crônica (IRC) é a perda lenta, progressiva e irreversível dessas funções.
Tabela de conteúdo |
A IRC é insidiosa. Com uma perda de até 50% da função renal, os pacientes podem não exibir quaisquer sintomas. Isso ocorre porque os néfrons têm uma enorme reserva funcional, ou seja, os rins têm maior potencial de filtração que o mínimo necessário para a homeostase. Basta lembrar que é possível viver com um único rim. Não bastasse a grande reserva funcional, mais uma propriedade do néfron favorece a pobreza de sintomas no início da doença: a sua capacidade de adaptação. Os néfrons sobreviventes passam a exercer as atividades dos néfrons perdidos. Não é exagero dizer que, quando vários néfrons morrem, os remanescentes passam a “dar plantão” e “fazer hora extra” - uma alusão ao trabalho a mais que supre as funções dos néfrons perdidos.
Os néfrons sobreviventes passam a filtrar mais, pois se aumenta a pressão de filtração. Isso ocorre provavelmente porque ocorre uma vasodilatação da arteríola aferente decorrente da maior produção de prostaglandinas e vasoconstricção da arteríola eferente decorrente da ação da angiotensina II. Veja a figura:
FIGURA 01
O preço para se manter a homeostase é um demasiado trabalho extra aos néfrons remanescentes, e isso acaba sendo prejudicial. Para que esse néfron filtre mais ocorre aumento da pressão hidráulica intraglomerular. As delicadas paredes glomerulares não resistem a essas pressões de cisalhamento e vários fenômenos de natureza inflamatória passam a ocorrer. Outros mecanismos contribuem para maior estresse aos néfrons remanescentes: hipertrofia glomerular, formação de trombos intraglomerulares, proliferação exagerada de células glomerulares e matriz mesangial, deposição glomerular de lipídios, estiramento das células endoteliais e mesangiais, lesão dos podócitos, deposição de material protéico subendotelial, inflamação renal, dentre outros. Com isso, mais néfrons são destruídos e assim, ocorre maior sobrecarga hemodinâmica. Esse círculo vicioso agrava a perda do parênquima renal. Cada vez mais, sobra trabalho e falta néfron!
FIGURA 02
À medida que mais e mais néfrons são perdidos, pequenos sinais e sintomas podem sobrevir. Quando a função renal encontra-se em torno de 30% pode ocorrer edema de membros inferiores, hipertensão arterial, edema periorbitário, anemia, entre outros. Como a perda de função renal é irreversível e progressiva, inexoravelmente, mais néfrons serão perdidos e mesmo a “dupla jornada de trabalho” dos néfrons remanescentes não será suficiente para realizar uma adequada filtração. O paciente desenvolverá mais sinais que comporão a chamada síndrome urêmica. Os rins evoluirão para um estado de doença Renal em Fase Terminal (DRFT) com níveis de taxa de filtração glomerular (TFG) menores que 15% do normal. O estágio de DRFT é alcançado em um período variável de 3 a 20 anos em média, mas duas situações (a glomerulonefrite rapidamente progressiva e a necrose cortical aguda) podem levar a DRFT em curto período.
Tab. 01 - Estadiamento da DRC
| Estágio | Filtração Glomerular (ml/min) | Grau de Insuficiência Renal |
| 0 | >90 | Grupos de risco para DRC* com
Ausência de Lesão Renal |
| 1 | >90 | Lesão Renal com Função Renal Normal |
| 2 | 60-89 | Insuficiência Renal Leve ou Funcional |
| 3 | 30-59 | Insuficiência Renal Laboratorial ou Moderada |
| 4 | 15-29 | Insuficiência Renal Severa ou Clínica |
| 5 | <15 | Insuficiência Renal Terminal ou Dialítica |
* Grupos de risco para DRC: HAS, DM, parentes de paciente com DM, HAS e DRC.
As mais importantes causas de IRC são hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus e glomerulonefrites. Nos EUA, a causa mais importante é a DM (43,7%), seguida pela HAS (26,3%) e glomerulonefrites (9,4%) – dados de 2002. No Brasil, a HAS parece ser a principal causa. Acompanhe na tabela a evolução das principais causas de IRC no Brasil ao longo dos anos.
Tab. 02 – Evolução das principais causas de IRC no Brasil
| Diagnóstico | 1987 | 1997 | 2005 |
| Glomerulonefrite Crônica | 36,5% | 27,5% | 13,0% |
| NIC/PNC | 16,5% | 11,0% | 9,0% |
| Nefroesclerose | 10,8% | 16,8% | 27,1% |
| Diabetes Mellitus | 8,1% | 13,0% | 22,3% |
| D. Renal Policística | 6,7% | 3,0% | 5,4% |
| Nefropatia lúpica | 4,7% | 1,3% | 2,1% |
| Outros | 1,7% | 4,6% | 12,1% |
| Indeterminado | 15,0% | 22,8% | 9,0% |
Fonte: Sabbaga E. 1987; Sec. Saúde SP, 1997; Romão Jr JE, 2004;
A síndrome urêmica é o conjunto de sinais e sintomas que começam a surgir quando a FG está < 30 ml/min. Ela decorre de dois eventos: a) acúmulo de várias toxinas que deixam de ser excretadas e b) perda da função endócrina renal (diminuição da síntese de eritropoietina e de calcitriol). Dos produtos do catabolismo protéico acumulados, surgem várias manifestações clínicas. Entre as escórias nitrogenadas destacam-se uréia, guanidinas, ácido guanidinosuccínico, sulfato de inoxidil, miosinositol, β-2-microglobulina, aminas alifáticas e poliaminas. Apesar de muitas vezes ser imputada como responsável pela maioria dos sintomas urêmicos, somente acima de 250mg/dL, a uréia isoladamente é capaz de gerar sintomas. Provavelmente nenhuma toxina isolada é capaz de gerar todos os sintomas da síndrome urêmica.
O rim normal consegue variar a excreção de água e eletrólitos de acordo com as necessidades corpóreas. Na DRC, como ocorre menor filtração, acumula-se sódio. Para tentar evitar esse processo, cada néfron remanescente adapta-se aumentando a sua fração excretória de sódio (FENa). Resumidamente, pode-se dizer que cada unidade filtradora excretará mais sódio que normalmente está habituado a excretar. De tal maneira é essa adaptação para livrar-se do excesso, que o rim perde sua capacidade de desadaptação. Os néfrons não conseguem mais voltar a excretar as antes habituais menores quantidades de sódio. Tampouco, com o progredir da perda de néfrons, a adaptação consegue ser suficiente para garantir uma adequada homeostase desse íon. Como resultado, nem os néfrons conseguem excretar o excesso de sódio, nem são capazes de retê-lo em situações em que seja necessário conservá-lo. Veja a figura:
FIGURA 03
Dessa maneira, se o paciente ingere uma quantidade maior de sal, ocorre retenção, levando à hipervolemia e suas conseqüências: edema em face, membros inferiores, ascite, derrame pleural e pericárdio, HAS, EAP e etc. Caso ele ingira pouco, a adaptação que proporcionou aumentar a FENa faz com que boa parte do sódio seja perdida na urina e o paciente apresente hipovolemia. Apesar de ocorrer uma tendência a retenção de sódio, na verdade ocorre hiponatremia e não hipernatremia na DRC. Por quê? Isso ocorre porque, com a baixa filtração, o sódio é retido; mas, com o sódio, a água também é absorvida. Ela acaba diluindo o sódio, assim, ocorre hipervolemia com hiponatremia dilucional, apesar de estar ocorrendo retenção de ambos.
Apesar de aumentar a fração de excreção dos outros eletrólitos que estejam sendo retidos, como já redundantemente explanado, com o progredir da DRC, a adaptação torna-se insuficiente e eles terminam por acumular-se. Sendo assim, ocorre hipercalemia, hipermagnesemia e hiperfosfatemia. Com o cálcio, entretanto, ocorre o oposto – hipocalcemia. Esse mecanismo será discutido adiante, na área destinada à Osteodistrofia Renal (OR). Adianta-se apenas o fato de o cálcio permanecer predominantemente ligado à albumina, que obviamente, não é filtrada. Apenas uma pequena quantidade de cálcio permanece na forma livre, podendo então sofrer influência direta do controle eletrolítico exercido pelos rins.
A maior parte dos íons hidrogênio (2/3) é excretada ligada à amônia produzida no túbulo renal. Para cada H+ excretado, um íon bicarbonato é absorvido. Na IRC, o rim produz menos amônia e o H+ deixa de ser excretado e conseqüentemente o bicarbonato deixa de ser absorvido. Na falta de bicarbonato, o rim passa a aumentar a absorção de cloretos para compensar a carência de cargas negativas. Nesse momento instala-se uma acidose hiperclorêmica. Com o progredir da perda de função renal (FG ~ 5-10 ml/min), vários ânions deixam de ser excretados, como o sulfato (proveniente do metabolismo das proteínas), urato, fosfato, lactato, acetato e etc. Assim a acidose passa a ser com anion gap elevado.
O ácido guanidinosuccínico inibe a atividade plaquetária induzida pelo ADP, predispondo a sangramentos em vários locais. A anemia contribuiu ainda mais para o distúrbio hemorrágico, uma vez que as hemácias favorecem a interação das plaquetas com o endotélio lesado. As toxinas ainda deprimem a função neutrofílica, favorecendo o surgimento de infecções bacterianas e fúngicas que potencialmente podem evoluir para sepse grave. Também ocorre discreta linfopenia e disfunção linfocitária. A imunidade humoral está deprimida, notadamente ao combate do HBV e ao vírus da influenza. A anemia, por ter mecanismo muito mais complexo será tratada em um tópico a parte.
A anemia é um dos principais manifestações da doença renal e é responsável por uma série de sintomas como fadigabilidade, alterações neuro-psiquiáticas, astenia, indisposição física e mental, cefaléia, déficit cognitivo, anorexia, insônia, tendência a sangramento, está associada à maior mortalidade cardiovascular, hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência cardíaca e má qualidade de vida. Ela instala-se à medida que a filtração glomerular cai abaixo de 20-30 ml/min/1,73m2.
Sob estímulo hipóxico, no rim, mais especificamente nos capilares peritubulares e em fibroblastos presentes no interstício renal, é produzida a maior parte da eritropoietina. Esse hormônio promove maior síntese de hemoglobina na medula óssea, por inibir a apoptose de células progenitoras da linhagem eritróide. A progressão da insuficiência concorre para a menor síntese de eritropoietina e assim, a medula produz menos eritrócitos. Veja na figura o esquema da participação do rim na síntese de hemoglobina.
Figura 04
A elaboração do heme depende ainda de outros fatores. A adequada síntese requer:
a) estoques adequados de ferro,
b) mobilização do ferro dos estoques, presentes no sistema reticuloendotelial, e transporte adequado do mesmo à medula pela transferrina.
Não bastasse o precário estímulo para a síntese de hemoglobina, decorrente da eritropoietinopenia relativa, o paciente urêmico dispõem de poucas reservas para a já tão prejudicada síntese. Por quê?
1 - A anorexia comum desses pacientes leva a menor ingestão alimentar, e daí, a diminuição das reservas de ferro. Outro problema: o trato gastrointestinal desses pacientes pode ainda ter uma menor capacidade de absorver ferro.
2 - As toxinas urêmicas podem ainda lesar a mucosa gastrointestinal. Além disso, as toxinas urêmicas promovem inibição plaquetária. Essa combinação nociva (disfunção plaquetária + lesão da mucosa) predispõe ao sangramento, notadamente no trato gastrointestinal, levando a perda crônica de ferro. O resultado é um desastroso balanço negativo: pouco ferro é absorvido e muito ferro é perdido.
1- Em doenças inflamatórias como o LES, por exemplo, ainda ocorre uma “dificuldade” para mobilizar as reservas – o que é chamado de anemia da doença crônica. Nessa situação, por causa da inflamação crônica, o organismo pode até dispor de bons estoques de ferro (ferritina elevada), mas este não chega à medula (a saturação de transferrina é baixa). O ferro fica “aprisionado” na ferritina e não fica disponível à medula. Há uma deficiência funcional de ferro.
A anemia da doença crônica decorre de outros mecanismos: redução da meia-vida das hemácias, redução da produção renal de eritropoietina e menor resposta dos precursores eritróides à ação da eritropoietina. No nefropata, o paratormônio (PTH) está aumentado devido ao hiperparatireoidismo secundário (esse tema será mais bem dissecado no item OR.
Por três mecanismos principais o PTH é considerado um dos principais vilões no desequilíbrio da homeostase hematológica.
1) Ele promove fibrose óssea: a fibrose dos ossos, principalmente dos ossos chatos, terá como conseqüência a diminuição do compartimento onde as células vermelhas seriam produzidas.
2) Inibe o efeito da eritropoietina na medula óssea.
3) Diminui a meia-vida das hemácias, a qual cai de aproximadamente 120 dias para cerca de 65-70 dias (outras toxinas também participam desse processo)
Normalmente, a resposta medular a uma anemia é o aumento do seu poder de síntese, levando a riqueza celular no mielograma. Entretanto, isso não ocorre na anemia do renal crônico. A medula óssea costuma ser hipoproliferativa, pois não há eritropoietina para promover este estímulo compensatório. A anemia é normalmente normocítica normocrômica, mas pode ser também microcítica, ocasionada por deficiência de ferro. Os pacientes que realizam hemodiálise podem ter anemia microcítica por intoxicação por alumínio (presente na água da diálise), ou megaloblástica, ocasionada por carência de folato - perdido na diálise.
O mau funcionamento renal com a conseqüente anemia pode ser comparado a um mau funcionamento de uma indústria. Imagine o calamitoso estado de uma indústria onde: 1) falte um patrão para orientar a produção (falta eritropoietina); 2) faltem matérias-primas (faltam estoques de ferro); 3) as máquinas sejam pouco produtivas (no nefropata ocorre intensa fibrose óssea, diminuindo a área destinada à síntese); 4) os funcionários não realizem suas obrigações (o estoque de ferro não é conduzido pela transferrina ao sítio de produção); 5) os produtos sejam de má qualidade (hemácias urêmicas duram apenas 70 dias).
O rim é o maestro da homeostase corpórea e um verdadeiro caos metabólico instala-se progressivamente, à medida que a função renal deteriora. Dessa maneira, até mesmo “pequenos” desequilíbrios na excreção de certas substâncias acarretam conseqüências, que em cascata, levam a grande morbidade ao doente.
A homeostase do cálcio e do fósforo é seriamente afligida com a progressiva diminuição da taxa de filtração. No rim, mais especificamente no túbulo proximal, existe uma enzima chamada alfa-1-hidroxilase. Essa enzima transforma o metabólito inativo da vitamina D produzido no fígado, na forma ativa da vitamina D, o 1,25-dihidroxicalciferol ou simplesmente calciferol. Esse hormônio atua em dois órgãos principais (intestino e paratireóides) para o adequado balanço de cálcio e fósforo. No intestino, a vitamina D ativa promove estímulo para a absorção de cálcio para o sangue. Nas paratireóides, juntamente com o cálcio, são os principais inibidores da liberação do paratormônio, através de feed back negativo. Veja na figura o mecanismo fisiológico da atuação do 1,25-dihidroxicalciferol.
FIGURA
Como é sintetizado no rim, na IRC a produção do 1,25-dihidroxicalciferol é inibida. Logo, a carência de vitamina D ativa acarreta:
1) na paratireóide, alta liberação de PTH (hiperparatireoidismo secundário);
2) no intestino, baixa reabsorção de cálcio.
Para responder a essa pergunta precisamos entender o metabolismo do fósforo.
O fósforo provém do metabolismo das proteínas e é excretado diariamente pelos rins. Mas com a perda de função renal, esse metabólito começa a se acumular no organismo. Para tentar evitar esse problema, os néfrons remanescentes tentam exercer as atividades dos néfrons perdidos, “sobrecarregando-se”, hiperfiltrando e aumentando a sua fração de excreção. O resultado dessa “jornada extra de trabalho” é calamitosa. Os néfrons passam a lidar com cargas elevadas de fósforo na sua luz, as quais, em grande quantidade inibem a alfa-1-hidroxilase. A enzima inibida deixa de converter o metabólito hepático em vitamina D ativa. Ou seja, a “boa vontade” do néfron em “fazer trabalho extra”, ao invés de benéfico, acarreta prejuízo! O fósforo permanece elevado na corrente sanguínea pela ineficiência do mecanismo excretor e, além disso, ocorre diminuição da síntese da calcitriol.
FIGURA
FIGURA
Com a deficiência de vitamina D, ocorre má absorção de cálcio no intestino, acarretando hipocalcemia. O fósforo em altas quantidades ainda liga-se ao cálcio sérico, quelando-o, agravando ainda mais os baixos níveis de cálcio. O fósforo ainda pode atuar nas paratireóides estimulando a liberação de PTH. A hipocalcemia também é um estímulo para a liberação do PTH. O trio - hipocalcemia, deficiência de Vitamina D e hiperfosfatemia – acarreta o hiperparatireoidismo secundário.
FIGURA
O cálcio, por ser um cátion que circula predominantemente ligado a albumina, é pouco filtrado pelo rim e por isso, a sua homeostase é apenas indiretamente afetada pela insuficiência renal. Basicamente, a hipocalcemia na IRC decorre da má absorção intestinal pela carência de vitamina D e do efeito quelante do fósforo, como supracitado.
Como ocorre hiperparatireoidismo secundário, teoricamente, o paratormônio (PTH) deveria descalcificar os ossos e corrigir a hipocalcemia, mas isso pode não ocorrer. A hiperfosfatemia acarreta mais um prejuízo: ela promove um fenômeno chamado de resistência óssea à ação do PTH. O PTH em altas quantidades agirá sobre o osso causando intensa fibrose, mas não conseguirá retirar cálcio dos mesmos em quantidades suficientes parar corrigir a hipocalcemia.
Em resumo, a perda da homeostase do cálcio e fósforo na insuficiência renal crônica trás graves conseqüências para o intestino, os ossos e para a glândula paratireóide. Essa perda de homeostase resume-se a duas alterações básicas metabólicas: diminuição da excreção de fósforo e diminuição da produção de vitamina D. O trio - hipocalcemia, deficiência de vitamina D e hiperfosfatemia - é responsável pela estimulação da glândula paratireóide, levando ao hiperparatireoidismo secundário, comum no nefropata. Veja na tabela como a hiperfosfatemia promove desregularização da homeostase do cálcio.